一种基于风险管理方法的验证模式

【摘要】中国2010新版GMP第七章确认与验证第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。此项规定确定了制药企业今后的确认和验证活动的范围和深度都将基于风险评估来确定。本文根据作者的项目经验，描述了一种基于风险管理方法的验证模式，介绍了在该模式下如何进行新建厂房前期的验证活动。

【关键词】风险评估；验证；偏差管理

1.背景介绍

某企业新建一个口服固体制剂厂房，该厂房需要通过中国2010版GMP，需要对整个厂房进行验证，本文介绍了该厂房前期的验证/确认活动，包括设计确认（DQ）、工厂验收测试（FAT）、现场验收测试（SAT）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）等。

2.验证/确认流程

整个厂房的验证流程如图1所示，首先对厂房所涉及的所有系统进行目标结构分解（OBS），然后对每个系统进行系统影响评估（SIA），编制验证主计划（VMP）和验证计划（VP）、用户需求说明（URS）、用户需求分级（RCL）和需求追溯矩阵（RTM），接下来根据项目进度依次执行DQ/FAT/SAT/IQ/OQ，最后编写验证报告（VR）和验证主报告（VMR）。以下将详细介绍每部分的内容。

2.1目标结构分解（OBS）/系统影响评估（SIA）

该新建厂房要符合GMP要求，需要进行验证，但并非该厂房所有的系统都需要验证，只有影响产品质量的系统才需要进行验证。OBS列出了厂房所涉及的所有系统，并对每个系统进行了编号。然后对每个系统执行SIA，判断该系统是直接影响、间接影响或无影响系统。按以下问题进行评估：

（1）系统是否直接接触产品？

（2）系统是否提供赋形剂，是否生产某一组分或溶剂？

（3）系统是否用于清洁、消毒或灭菌？

（4）系统是否用于保持产品状态？

（5）系统是否产生数据，用于放行或拒收产品？

（6）系统是否用于控制影响产品质量的工艺过程，且没有对控制系统的功能进行独立控制的系统？

回答以上几个问题，若以上几个问题的答案有一个或几个为“是"，那么该系统是直接影响系统；若以上几个问题的答案均为“否"，那么该系统是间接影响系统或无影响系统，需要继续进行判定。若系统与直接影响系统相关联，用于支持直接影响系统（如冷却水系统），且系统和直接影响系统之间有一个屏障（barrier）存在（屏障是指一种措施或手段，可以将直接影响系统和其相关联的系统隔离开来，使相关联的系统对产品质量无影响。

例如冷却水系统用于工艺设备的降温，工艺设备上会安装温度传感器来控制降温温度，且温度传感器会定期校准，那么温度传感器就是一个屏障，使冷却水系统和工艺设备隔离开来），则该系统是间接影响系统；若系统不与直接影响系统相关联，则该系统为无影响系统。

直接影响、间接影响和无影响系统都需要遵循GEP的原则进行调试。所不同的是，直接影响的系统还需要进行验证；间接影响的系统不需要进行验证，但隔离的屏障（barrier）需要进行验证；无影响的系统，不需要进行验证。系统影响评估流程如图2所示。

2.2验证主计划（VMP）和验证计划（VP）

VMP对验证活动的总体情况进行了描述，包括验证活动的计划、实施和报告。需要验证的系统按其功能属性分为三大部分：

（1）厂房，包括C级、D级洁净区及其相应的空调系统（HVAC系统）。

（2）洁净公用工程（制药用水系统、洁净压缩空气系统等）

（3）工艺设备（压片机、包衣机、包装线等），针对每一部分，均有一个对应的VP来规定其验证活动的详细步骤。VMP里规定了验证模式以及调试、确认和验证的顺序。

，DQ/FAT/SAT/IQ/OQ阶段中的每一步在报告未批准的情况下，不能进入下一步骤。某些简单系统的IQ和OQ可以合并在一起起草方案并执行。

如果经过评估，测试环境未改变，且测试成功或相关的偏差已关闭，重新测试已完成，那么IQ/OQ可以引用FAT/SAT的测试结果，不需要进行重复测试。用户3.需求、分级及追溯

3.1用户需求说明（URS）

URS详细描述了系统用户对于系统功能的要求，URS应当具备可测试性，以便在今后的确认测试中可以进行测试。该厂房的所有验证/确认活动，都是基于URS来进行的。

3.2用户需求分级（RCL）

在RCL中，每条URS会根据是否影响产品质量、产品重现性或相关的文件来进行风险评估，风险分成高、中、低三类，如下：

（1）高风险：对产品质量、产品重现性和/或相关文件有不良影响，且没有预防措施。

（2）中风险：对产品质量、产品重现性和/或相关文件有不良影响，但有预防措施（如报警、联锁或屏障等）确保在出厂前可以对产品/文件进行调整或拒绝放行。

（3）低风险：对产品质量、产品重现性和/或相关文件无影响。

其中，高风险的条款将被划分为“Q"项，需要进行验证；中风险的条款将被划分为“C"项，不需要进行验证，但是其预防措施（如报警、联锁或屏障等）需要进行验证；低风险的条款将被划分为“C"项，不需要进行验证。

3.3需求追溯矩阵（RTM）

RTM是用来对URS进行追溯的工具，可以用在DQ/FAT/SAT/IQ/OQ各个阶段。

（1）DQ阶段：确认URS里所有的Q项都进行了适当的设计；

（2）FAT/SAT阶段：确认所有的C项和Q项要求都在FAT/SAT的方案里分配了测试内容，并在随后的测试活动里进行了测试；

（3）IQ/OQ阶段：确认所有的Q项要求都在IQ/OQ的方案里分配了测试内容，并在随后的测试活动里进行了测试。

在OQ结束时，更新出最终版本的RTM，确认所有的URS已执行了测试，没有遗漏的部分。

4验证/确认活动的执行

4.1良好记录规范（GDP）&良好测试规范（GTP）培训

在验证/确认活动开始前，对所有执行测试活动和报告编写的人员进行GDP和GTP的培训，确保人员能够按照要求进行测试和记录。

4.2设计确认（DQ）

DQ是对系统或设备的设计文件进行审核，确认URS里所有的Q项要求都已经进行了适当的设计。

4.3工厂验收测试（FAT）

FAT是对供应商制造完成的设备进行检查，确认其符合URS要求。FAT将在供应商工厂进行。FAT完成并得到业主认可，设备可以发货。

4.4现场验收测试（SAT）

SAT将在厂房现场执行。当所有的设备、仪表、管道管件等已正确安装和连接，机械竣工完成，可以开始SAT。执行SAT是为了确认URS中所有C项和Q项要求均通过测试，符合可接受标准。SAT的测试项目类似于FAT，一般不重复做FAT已执行的测试，但如果测试环境改变，影响了测试结果，那么SAT将会对FAT已执行的测试进行重新测试。

4.5安装确认（IQ）

IQ是通过文件化的记录来确认厂房、设备、公用工程等设施设备已按照URS正确地进行了安装。只有直接影响系统需要进行安装确认。

4.6运行确认（OQ）

运行确认是用文件化的记录来确认厂房、设备、公用工程等设施设备可以按预期要求正确运行。只有直接影响系统才需要进行运行确认。

至此，新建厂房前期的验证已完成，下一步将进行系统性能确认（PQ）及后续的工艺验证、清洁验证等工作。

4.7偏差管理

在验证/确认执行过程中可能会发生各种各样的偏差，需要有一个偏差管理程序来对偏差进行记录、调查和处理。偏差大致应按照以下程序进行管理：

（1）描述所发生的偏差，包括偏差发生的原因，并评估该偏差是否影响已进行的和未进行的测试。（2）提出更正措施，确定是否需要重新测试，并评估该更正措施是否影响已进行的和未进行的测试。（3）执行更正措施。（4）重新进行测试。

5.驗证报告（VR）和验证主报告（VMR）

VR详细描述了各个阶段验证活动的执行情况，记录了所有验证文件的文件名、文件号、版本、批准状态、出现的偏差数量及偏差批准状态等，确认所有的偏差已关闭，所有的验证文件已批准并存档，仪表已经过校准，相关的SOP已存在，系统符合用户需求，被批准用于日常运行。

三个验证报告完成后，需要生成VMR，VMR对整个厂房所有验证活动的执行情况进行了总结，确认需要验证的所有系统已按照VMP规定的验证策略完成了验证活动，整个厂房前期的验证活动已结束。

6.总结

基于风险评估的方法进行验证是当下主流的验证模式，本文的新建厂房验证从系统影响评估入手，确定了验证的范围，用户需求的编写也根据风险评估的方法，将每一条需求条款确定为“Q"项或“C"项，进一步确定了详细的验证条款，这样缩小了验证的范围，这不仅有助于节约资源，更有助于重点把握真正关键的部分，更好地保护产品质量。